• estimulação do centro respiratório
  • inibição do ciclo do ácido cítrico (metabolismo dos hidratos de carbono)
  • estimulação do metabolismo dos lípidos
  • inibição do metabolismo dos a.a.
  • desacoplar da fosforilação oxidativa
Alcalose respiratória, acidose metabólica, perda de água e electrólitos ocorrem como as consequências secundárias principais da intoxicação com salicilatos. A toxicidade do sistema nervoso central (zumbido no ouvido incluindo perda de audição, convulsões e coma), a hipoprotrombinemia e edema pulmonar não-cardiogénico podem também ocorrer, embora o mecanismo permaneça incerto.
Órgãos alvo: todos os tecidos (cujo metabolismo celular é afectado), principalmente o fígado, rins, pulmões e o VIII nervo craniano.

Mecanismo de ação[editar | editar código-fonte]

A atividade dos AINE como antiagregantes plaquetários e sua capacidade de prolongar o tempo de sangramento devem-se ao efeito inibidor da síntese de prostaglandinas, mediante a inativação da cicloxigenase – enzima que catalisa a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico. Consequentemente, produz-se, nas plaquetas, e da liberação de tromboxano A2, que é um potente vasoconstritor e estimulador da agregação plaquetária. Diferentemente de outros AINE, o ácido acetilsalicílico inibe a agregação plaquetária de forma irreversível. Por isso, a recuperação da hemostasia normal, após a interrupção do tratamento, depende da produção de novas plaquetas funcionantes (7 a 10 dias). Por outro lado, o efeito antiagregante de outros AINE é mantido somente enquanto permanecem no plasma.

Fármaco/Toxicodinâmica[editar | editar código-fonte]

  • Náuseas e vómitos ocorrem em cerebrospinal, provavelmente no quimiorreceptor da medula.
  • Hiperventilação marcada ocorre como consequência do estímulo directo do centro respiratório.
A estimulação indirecta da respiração é causada pela produção aumentada de CO2 em consequência do desacoplar da fosforilação oxidativa induzida pelos salicilatos. A alcalose respiratória é consequência da estimulação directa e indirecta do centro respiratório. Numa tentativa de compensação, o bicarbonato, acompanhado pelo sódio, potássio e água, é excretado na urina. O que vai resultar numa desidratação e hipocalcémia mas, mais importante, a perda do bicarbonato diminui a capacidade tampão do corpo e permite o desenvolvimento de uma acidose metabólica.
  • O efeito pirético de doses tóxicas de ácido acetilsalicílico é um resultado directo do desacoplar da fosforilação oxidativa, e a sudação que acontece posteriormente contribui ainda mais para a desidratação.
  • Doses elevadas de salicilatos têm efeitos tóxicos adicionais no SNC, consistindo numa estimulação (incluindo convulsões) seguida de depressão, confusão, vertigem, tremor nas mãos (sinal precoce de encefalopatia hepática), delírio, psicose, adormecimento e coma.
  • Doses muito elevadas de salicilatos têm um efeito depressor na medula e podem causar paralisia respiratória central, bem como colapso circulatório repentino subsequente à depressão vasomotora.
  • A perda da capacidade tampão, e os efeitos do ácido acetilsalicílico no metabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas conduzem ao desenvolvimento de uma acidose metabólica, ou mais geralmente, a um distúrbio do equilíbrio ácido-base. A inibição competitiva de desidrogenases dependentes de NAD+ no ciclo do ácido cítrico conduzirá à acumulação de intermediários ácidos.
O ácido acetilsalicílico aumenta a entrada e a oxidação de ácidos gordos nas células do fígado, conduzindo a um aumento da cetogénese, e inibirá também a incorporação dos a.a. em proteínas causando aminoacidémia. Numa situação de acidose, a entrada do ião salicilato nas células é promovida, e os efeitos metabólicos são exacerbados.
  • Hipo e hiperglicemia podem ambas ocorrer no envenenamento com ácido acetilsalicílico, a hipoglicemia é mais provavelmente devida à demanda aumentada de oxidação da glucose nos tecidos devido ao desacoplar da fosforilação oxidativa. Neuroglicopenia pode ocorrer na presença de açúcar sanguíneo em concentrações normais.
Se as reservas hepáticas de glicogénio forem adequadas, a produção de catecolaminas estimula a glicogenólise que conduz à hiperglicemia que pode persistir por diversos dias; concentrações aumentadas de corticosteroides plasmáticos aumentam provavelmente este efeito.
  • A intoxicação é frequentemente acompanhada por hipoprotrombinemia devido a uma acção comparável à da varfarina no ciclo da vitamina K1-epóxido, embora isto raramente cause problemas clínicos.

Fármaco/Toxicocinética[editar | editar código-fonte]

  • Absorção
O ácido acetilsalicílico é pouco solúvel no estômago (meio ácido) e os precipitados podem coalescer formando blocos, retardando desse modo a absorção por 8-24h. Apesar do pH mais elevado do intestino delgado, a maior área de superfície permite a absorção do salicilato, e esta ocorre rapidamente em doses terapêuticas. Entretanto, a absorção após uma overdose ocorre geralmente mais lentamente, e as concentrações sanguíneas podem continuar elevadas até 24h após a ingestão. A absorção será ainda mais atrasada se for ingerida uma preparação entérica revestida.
  • Distribuição
Aproximadamente 50-80% do salicilato no sangue encontra-se ligado a proteínas, enquanto o restante se mantém activo, no estado ionizado; A ligação às proteínas é dose-dependente. A saturação de locais de ligação conduz a um aumento do salicilato livre e a uma toxicidade aumentada. O volume de distribuição é 0,1-0,2 L/kg. A acidose aumenta o volume de distribuição pelo aumento da penetração nos tecidos.
  • Tempo de semi-vida biológico
O ácido acetilsalicílico é hidrolisado no estômago e no sangue a ácido salicílico e a ácido acético; o tempo de semi-vida biológico é consequentemente apenas 20 minutos. O tempo de semi-vida do salicilato plasmático em doses terapêuticas é 2-4,5 h, mas em situação de overdose aumenta para 18-36 h.
  • Metabolismo
Em pequenas doses, aproximadamente 80% do ácido salicílico é metabolizado no fígado. A conjugação com glicina forma o ácido salicilúrico, e a conjugação com ácido glucurónico forma salicilacil-glucurónicos e salicilfenil-glucurónicos. Mas estas vias metabólicas têm uma capacidade limitada. Quantidades pequenas de ácido salicílico são também hidroxiladas a ácido gentísico. Com grandes doses de salicilatos, passamos de uma cinética de 1.ª ordem (onde a eliminação é proporcional à concentração plasmática) para uma cinética de ordem zero.
  • Eliminação
Os salicilatos são excretados principalmente pelo rim na forma de ácido salicilúrico (75%), ácido salicílico livre (10%), salicilfenil-glucurónicos (10%), salicilacil-glucurónicos (5%), e ácido gentísico (< 1%). Quando são ingeridas doses pequenas (<250 mg no adulto), todas as vias prosseguem pela cinética de primeira ordem, com um tempo de semi-vida de eliminação de aproximadamente 2-3h. Quando são ingeridas doses mais elevadas de salicilatos (>4g), o tempo de semi-vida prolonga-se (15-30h) porque as vias de biotransformação relativas ao ácido salicilúrico e salicilacil-glucurónicos encontram-se saturadas. A excreção renal do ácido salicílico torna-se mais importante à medida que as vias metabólicas ficam saturadas, porque esta é extremamente sensível às mudanças de pH urinário acima de 6. A alcalinização urinária explora este aspecto particular da eliminação do ácido salicílico.

Usos clínicos[editar | editar código-fonte]

O ácido acetilsalicílico não deve ser usada em crianças (menores de 18) devido ao pequeno risco de síndrome de Reye, uma doença muitas vezes fatal com danos cerebrais. No adulto raramente provoca danos permanentes.
Enquanto protótipo dos AINE o ácido acetilsalicílico tem três aplicações básicas:
  1. A principal indicação do ácido acetilsalicílico é o combate as dores, incluindo enxaquecas (dores de cabeça). O paracetamol é mais eficaz enquanto analgésico.
  2. É um eficaz anti-inflamatório. No entanto os seus efeitos adversos a longo prazo levaram à sua substituição pelo ibuprofeno (outro AINE) para controle da inflamação crônica.
  3. É um antipirético. (diminui a febre)
Em todas estas aplicações, se a doença é crônica e não aguda, é geralmente preferível utilizar outros anti-inflamatórios não-esteroides com menos efeitos secundários a longo prazo. Devido a esse fato e como é de baixo custo e de venda livre, o ácido acetilsalicílico é principalmente usada para condições pouco graves que requerem os três efeitos simultaneamente, como as constipações/resfriados e outras infecções virais de pouca consequência.

Efeitos clinicamente úteis[editar | editar código-fonte]

  • Diminui a febre mas não tem efeito na temperatura normal.
  • Diminui a resposta inflamatória.
  • Diminui a dor inflamatória de intensidade baixa a moderada, mas é pouco eficaz na dor forte.
  • É um excelente inibidor da agregação das plaquetas, o primeiro passo na formação dos trombos arteriais. Combate a formação de trombos nas artérias e previne tromboses arteriais, frequentes causas deinfarto do miocárdio e AVCs.
  • Há estudos epidemiológicos que sugerem que a longo prazo diminui a prevalência de cancro do cólon.

Aplicações em estudo[editar | editar código-fonte]

  • Investigação na área do cancro
Estudos epidemiológicos sugerem que o ácido acetilsalicílico pode ter um efeito protector no desenvolvimento de certos tumores como: cancro da próstata, do cólon, colo-rectal, da mama.
A investigação tem sugerido que a inibição da síntese das prostaglandinas pode prevenir o aparecimento de cancro da mama. A reacção final da síntese de estrogénios depende de uma enzima do citocromo P450 que é estimulada pela PGE2. Então, a inibição da produção de prostaglandinas vai diminuir consequentemente a produção de estrogénios. Dada a importância dos estrogénios no desenvolvimento do cancro da mama, os AINEs podem ter um papel protector no desenvolvimento do cancro da mama. Chegou-se à conclusão que o ácido acetilsalicílico estava associado a uma redução do cancro da mama em pacientes com tumores relacionados com um excesso de hormonas. Estes resultados são mais evidentes para mulheres que tomavam 7 ou mais comprimidos de ácido acetilsalicílico por semana.
Pesquisadores do Instituto Francis Crick, em Londres, afirmaram em 2015 que a aspirina pode ajudar no tratamento do câncer.[7]

Ácido acetilsalicílico e câncer gástrico[editar | editar código-fonte]

Devido à relação entre inflamação crônica da mucosa do estômago (gastrite) e câncer, postulou-se que o ácido acetilsalicílico, por causar dano crônico à mucosa no seu uso prolongado, poderia causar câncer. No entanto, o mecanismo da lesão (fisiopatogenia) da ácido acetilsalicílico é distinto da gastrite, não ocorrendo por inflamação. De fato, não só o ácido acetilsalicílico não aumenta o risco de câncer gástrico, como pela sua atividade anti-inflamatória tende a reduzir esse risco.
Pesquisas publicadas em 2009 pelo British Journal of Cancer, realizadas com mais de 300 mil pessoas que tomaram ao menos comprimido de ácido acetilsalicílico nos últimos doze meses à pesquisa, tem 36% menos chance de desenvolver câncer de estômago.[8]

Referências

  1. Ir para cima↑ ChemSpider. «Aspirina». Consultado em 23/02/2010.
  2. Ir para cima↑ P.R.Vade-mécum ABIMIP 2006/2007
  3. Ir para cima↑ Farmacopéia Portuguesa VII. pag.694
  4. ↑ Ir para:a b Ácido acetilsalicílico: o comprimido 1.001 utilidades, Acesso em 22 de março de 2009
  5. Ir para cima↑ [1], acesso em 20 de setembro de 2013
  6. Ir para cima↑ LOIOLA, A. Drogas Antiagregantes Plaquetárias Parte I: Atualização. Revista Boa Saúde online, 7 de fevereiro de 2001. Acesso em 11 de maio de 2009
  7. Ir para cima↑ «Aspirina pode auxiliar no tratamento contra o câncer, aponta pesquisa». 3 de setembro de 2015. Consultado em 4 de setembro de 2015.
  8. Ir para cima↑ Aspirina reduz risco de câncer de estômago, diz estudo, Acesso em 22 de março de 2009

Bibliografia[editar | editar código-fonte]

  • K Akre, A M Ekström, L B Signorello, et. al. Aspirin and risk for gastric cancer: a population-based case-control study in Sweden. Br J Cancer 2001; 84(7):965-8
  • Bircher, J, Benhamou, JP et al. Oxford Textbook of Clinical Hepatology, Oxford Medical Publications,1999
  • 1001 Invenções que Mudaram o Mundo, Trevor Baylis. Por Eduardo Mombach Mota

Ligações externas[editar | editar código-fonte]

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